"Diyabet, insü-lin sekresyonu, adacıklarda al-fa ve beta hücrelerinin fiz-yolojisi konularındaki ulus-lararası düzeyde üstün ni-telikli çalışmaları" nedeniyle Bilim Ödülü verilmiştir.
1933 yılında Ankara'da dogan Prof. Dr. Sümer Belbez Pek, 1959 yılında Münih Üniversltesl Tıp Fakültesi'nden mezun olmuş-tur. Prof. Dr. Sümer Belbez Pek,
1972 yılında Alabama Üniverslte-si'nde (A.B.D.) Doçentliğe. 1979 yılında Michigan Üniversitesi'nde (A.B.D.) Profesöriüge yükselmiş-tır.
1960-1961 yıllannda VVayne II-çe Hastanesi'nde (A.B.D.); 1961-1964, 1966-1969 yıllan arasında Michıgan Üniversitesi Tıp Fakülte-si'nde (Ann Arbor, A.B.D.), 1972-
1973 yıllannda Alabama Üniversi-tesi Tıp Fakültesi'nde çalışmalar-da bulunan Prof. Dr. Sümer Bel-bez Pek, halen 1973 yılından bu yana çalıştığı Michigan Üniversi-tesi Tıp Fakültesi'nde görev yap-maktadır.
Prof. Dr. Sümer Belbez Pek'ln Uluslararası Science Citatlon In-dex'ce taranan hakemli dergiler-de çıkmış 52 yayını vardır ve bu yayınlara Haziran 1996 itibarıyla 2580 atıf yapılmıştır.
Diyabete
Yeni
Yaklaşım
Organizmada gerçekleşen biyokimyasal süreç daha iyi anlaşıldıkça birçok hastalığın tedavisine yönelik yeni yaklaşımlar gündeme geliyor. Çocuklukta gelişen şeker hastalığı da pankreastaki adacıkların ve ilgili süreçlerin aydınlatılmasıyla tedavi açısından yeni bir sürece giriyor. Bulguların, tedavi bütünüyie sağlanamasa da uygun tedavinin geliştirilmesinde önemli bir basamağı oluşturduğu düşünülüyor.
CANLILAR, cn ilkcl sckliylc tck hir hiicrc-dcn ve ilcrlemiş şekliy-lc, birbirlcri ilc dengeli bir şekilde çalışabilen milyarlarca hncrcdcn meydana gcl-miştir. Bıı hiicrcler, büyüyiip çogala-bilmek, protoplazmalarını ycnilcyc-bilmek, ccvrcye uyabilmck için.
birtakım fizikscl ve kimyasal işjemlc-ri sürdürmek zorundadır. Başka bir dcyişlc. mctabolizma olarak ifade cdilebilccck bu işlcmlerdc encrji kııllanılır. Canlılarda cnerjinin kayna-ğı besinlerdir. Demek ki, besinlcr hiicreyc gelcmez veya gircmezlcrse ya da girdiktcn sonra metabolizc ola-mazlarsa, hücrc gö'rcvlerini yapamaz
48
llılıııı .. I-Uık
olur ve sonunda üliir gider. Besinlerin metaboli/.ması yaşam için çok önem-li olduguna göre. organi/ma için dcn-gcli vc vcrimli hir mcrataholi/ma gc-reklidir. Mctaholi/manın dcngcsini hormonlar sağlar. llormonlar, ö/cl dokularda yapılır vc kana salgılanıp. dolaşım sistcmi yolıı ilc ctkileyccck-lcri dokulara crişirlcr. Sindirim sistc-minin hirorganı olan pankrcas, meca-bolizmayı kontrol altında tııtan en öncmli hormonların yapıldıgı yerdir.
însülin Hormonunun Yapımı ve Salgılanması
Pankreas dokusıınun %9')'ıı, be-sınlerin sındirimini kolaylaştıracak enzimler yapar vc bunları bağırsağa salgılar. Gcriyc kalan %1 doku ise, pankreasın hcr yoniine dağılmış, bir milyona yakın, nıikroskohik adacık-lardır. Bıı adacıklar, görcvleri degişik birkac tiir lıiicreden mcydana gelmiş-tir. Hücrclcrin %70'i, insiilin hormo-nıınıı iirctcn bcta-hiicreleridir. Diger adacık hücrclcri arasında. glukagon hormonıınu iirctcn alfa-hiicrelcri ve somatostatin hormonımu yapan del-ta-hiicrelcri hıılıınıır.
Insülin, 51 amino asitli. molekü-lcr agırlıgı 6000 Dalton olan bir poli-pcptıd (proıein) hormondıır. Beta-hiiercsi ilk 8D.CC, endoplazmik reriku-lıım ol.uak adlandırılmıs. hiicre içi or-ganelindc, 84 amino asiti tek bir zin-cir şeklindc hir araya getirerek, ön hormon proinsillini yaratır. Bu sentez olavını tıvaran eckiler arasında en
A.S,ç.n Blnsan
f® Glukagon
O SamBtOMtalın (T) Inslılln
Pankreas adacıklannın mikroskop altında büyûltülmüş görünüşü. A. Sıçana ait Langerhans adacığı. B. Insana ait Langerhans adacığı. Hücreler. yaptıklan hormona göre sınıflandırılmıştır. Insulin yapan beta-hücreleri adacığın ortasında, diğer hücreler ise çevresinde bulunuyorlar.
öncmlisi, bcta-hiicresine, önemli bir karbohidrat besin ve enerji kaynağı olan glikozıın gırmesidir. Proinsiilin. cndoplazmik retikııhımdan Golgı OT-ganeline aktarıhr vc orada olgunlaştı-rıldıktan sonra, salgılama granülleri-ne yüklcnir. Salgılama graniilleri si-toplazma içerisinde hücre membranı-na dogru yol ahrkcn, graınil içerisin-deki asit dcngesi yogunlaşır ve gra-niildcki cndopeptida/ vc karboksi-pcpridaz cn/imleri uyarılır. Bıı pcp-tidaz enzimler, proinsiilin amino a.sit zincirinin baglantılarını iki noktada çözer. Ortaya 31 amino asitli C-pepti-di, 21 amino asitten meydana gelmis A-zinciri vc 30 amino asitten meyda-na gelmiş B-zincirinin iki nokcada di-gulfid kopriilcrlc birbirlcrinc bağlan-maları ilc tamamlanan insillin çıkar. Insiiün vc C-pcpıidi ile yiiklil salgıla-ma graniilii. hiicre mcmbranına ıılaşır ve zamanı gclincc viikiinii salgılamak icin sıraya girer.
Glikoz. insiilinin hem yapımında hem dc salgılanmasında en önenıli rolii oynar. Besin sindirimi sonııcu. kanda glikoz dii/cyi yiiksclnıeye baş-layınca, gliko/ıın beta-hiicrcsinc giriş hı/.ı artar. Beta hücresinin glikokina/ cnzimi, hücre içerisindc önceden ha-zırlanmış adeno/.in trifosfaccan (ATI') bir fosfat radikalini alıp, hücrcyc gir-miş glikoz molckiiliiniin alrıncı kar-bon acomuna bağlar. Bıı kimyasal rc-aksiyonıın sonucıı, ortaya bir glikoz-6-fosfat molekülü ve bir adenosin di-fosfat (ADP) molekiilü çıkar. Böylece hiicrc içcrisinıleki ATP diizeyi azahr. Iliicrc içcrisindcki potasyum dlizcyi. hiicrc dısındakindcn daha yiikscktir: aradaki fark sonııcu. hiicre mcmbranı polarizc olmu^ dıırıımdadır. Potasytı-mıın hücre içerisindc kalnıasınm nc-deni, mcmbrandaki pocasyum kanalı-nın, ATP carafından, çalışamaz du-rıımda tuculmasıdır. Glikozun fosfori-lasyonu sonucu, hücrc icc'risinde cnerji kaynagı olan ATP'nin diizeyi a/alınca. potasyum kanalı çalişir dıı-rııma gccer ve pocasyıımıı hiicre dısı-na atmaya başlar; böylccc, hiicrc içe-risindcki potasyum diizcyi azalır, hiicre mcmbranı dcpolari/c olıır. Membrarı depolari/c olıınca. memh-ran voltajının ctkisi altmdaki bir membran organcli olan kalsiyıım ka-nalı acılır.
Kalsiyum hücrc içinc gircr: hiicrc-içi kalsiyum dii/eyi yiiksclir. Kalsmı mıın ctkisi altında. mcmbrana yaııaş-mış insülin yiiklii salgılama graniilü-niin membranı, hiicrc mcmbranı ile kayna.şır vc hıı kaynasma sonııcıı, gra-niiliin içcrisindeki insiilin hiicrc dışı-na salgılanır (ckzosito/). Salgılan.ın
Nomal sıçanın /l-hücreleri
Insüline bağımlı Tîp 1 d'ıyabetli sıçanın fPhücreleri
Sot,.ı i'«:
49
Pankreas adacık beta-hüc-
resinin elektron mikroskop
altında büyütülmüş görünü-
şü. Insulin yapımı ve salgı-
lanmasının özeti. 1. Endop-
lasmik retikulumda "prepro-
insulin" yapıldıktan sonra,
yapımı başlatan polipeptid
parça ayrılır ve geriye proln-
sulin kalır. 2. Golgi organe-
line aktanlan proinsulin ol-
gunlaştınlır, ve salgılama
granülüne yüklenmek üzere
paketlenir. 3. Salgılama
granülünde proinsulin. insu-
lin ve C-peptid kısımlarına
bölünür. 4. Salgılama gra-
nûlünde altışar insulın mo-
lekülü, birer çinko molekülü
çevresinde kristalize bir şe-
kilde yoğunlaşır. 5. Bazı
salgılama granülleri, belki
de bozuk yük taşıdıklan
için, salgılanmaya ızin veril-
meden hücre içerisinde yok
edllirler. 6. Mikrotübül ve
mikrofilamentlere bağlı ola-
rak sıraya giren salgılama granülünün membranı, hücre membranı ile kaynasarak. insu-
lini hücre dışına salgılar (exocytosis). 7. Salgılama granülünün membranı, hücre memb-
ranından çözülerek, yeniden kullanılmak üzere hücre içerısine döner. N. Hücre çekirde-
ği (nucleus). m. Mitokondri. c. Kapiler duvannda, insulinin sığabileceği pencereler. bl.
taban bağlantı dokusu (basal lamina). g. Hücreler arası geniş bağlantı kanallan (gap
junctions). t. hücreler arası dar bağlantılar (tight junctions).
insiilin. kapilerdamardııvarmdan ge-çerek kana karışır; kan yolııyla VÜCu-dıın hcrhangi bir küşesinc erişchilir vc criştiği yerlcrdeki dokııları etkile-ychilir.
Insülinin Etkileri
Başta karaciger. kas ve yag doku-sıı hücrcleri olmak iizere, insülin or-ganizma hüorelerinin çoğunu ctki-ler. Bir hiicrcnin insiilin tarafmdan erkilencbilmesi için, hücre membra-nında insiilin rcseptörlerinin bıılıın-ması gerckir. Şttyle ki. insiilin hiicre icine girmedcn. Iıiicrc membranın-daki rescptöre baglanır ve bu bağ-lantı sonııcıı, rcscprörüıı hiicıc içi kı-
sımlarındaki tirozin amino asitler. ATP'den fosfaı radikallcri alarak ti-ro/.sin fosfat ohır. Tiro/inlerin fosfo-rilasyonıı sonııcu, reseptörler uyarılır ve bir tirozin kinaz olarak çalışıp. hiicre icinde birtakım olayların baş-lamasına yol acar. Olaylar, hücrelcrin görevlerine göre değişir. Karaciger hücrelerinde, insülin etkisi altındaki en öncmli olaylar arasında, glikozun glikojcnc ccvrilip dcpolanmasının artması. glikojcnin eozülmcsinin ve böylelikle glikoztın hiicre dışına çı-kabilmesinin ttnlcnmcsi ve başka besinlcrin glikoza çevrilmclcrinin önlcnmesi vardır. Kas ve yağ dokıı hiicrelerindc insülin, hiicrc ieindc önccdcn yapılmış, glikoz taşıyıcıları-
Proinsulin molekülünün
amino asit zincirlerinin
şematik görünüşü. Hal-
kalar içerisinde, amino
asitlerin türü, kısaltılmış
şekilde gösteriliyor. Be-
yaz halkalar içerisindeki
amino asit çiftleri, zinci-
rın, endopeptidaz ve kar-
boksipeptidaz enzimleri
tarafından çözülebildiği
bağlantılardır. A-zinciri
ve B-zinciri. Insulin mole-
külünü meydana getiren,
birbirlerine iki disulfıd (-S-S-) köprû ile bağlanmış zincirler. C-Peptid. Görevi bilin-
meyen, salgılanan her insulin molekülü ile birlikte salgılanan C-peptid artığı.
nın hiicrc membranına gclmclerini sağlar: bttylelikle taşıyıcılar. glikoza özel kapı rolünde, glikozun kandan hiicre içerisine girmcsini kolaylaştı-nr. Ayrıca insülin. bu hiicrelcrde gli-ko/.un metabolizmasını artırarak pi-ruvata (oksijcne bağlı olmayan "gli-koliz") yevrilmesini sağlar; sonradan piruvat oksijene bağlı metabolizma ile karbon dioksit ve suya çevrilir ve bıı arada enerji kaynağı ATP mole-kiilleri yeniden ortaya çıkat (Ktebs siklüsü).
Görüliiyor ki, insülin bir yandan glikozıın karaciğerden kana karışma-sını önlcrken, öte yandan, kandan dokulara girmcsini artırma gücünde-dir. Bu olaylar sonucu insiilin. gliko-zun kandaki düzcyini kcsin bir şe-kildc ctkilcr. Ilcr iki olay da. kanda-ki giikoz düzcyini azaltmak gücün-dcdir.
Insülinin pankrcas bcta-hücrcle-rindcn salgılanması, kandaki glikoz düzeyinin kontrolü altında olduğuna göre, bu k.ıı.şılıklı ilişkiler sonucu. glikoz düzeyi dü>jmeye başlar başla-maz, insülin salgılanması azalır. Böy-lcliklc. kan şekerinin (glikozun) nor-mal sınırlar içcrisindc kalması sağla-nır. Öte yandan. bu denge herhangi bir nedenle bozulursa, kan şekeri normal sınırlar dışına yıkar. Gliko-zun kandaki diizcyi, insiilin bollu-ğuııda azalır (hipoglisemi) ve insülin kıthgında artar (hipcrglisemi).
Şeker Hastalığı
.Şeker hastahğı (diyabet; Diabe-tes Mcllitııs), alınan bcsinlerin orga-nizmada cncrjiye çevirilmesinden kaynaklanan bir bozukluktur. Bıı bozııklıığun nedeni. pankreas beta-hücrclerinin insülin yapma ve salgı-lama gücünün azalması vcya yok ol-ması ve bazen, buna ek olarak, do-kuların insülin tarafından ctkilcnc-bilmesindeki düzensizliktir. Bu dii-zensizlik sonucu. organizma, besin-lerden gelen karbohidratları, prote-inleri ve vağları normal bir sekildc kullanama.' olur. Bu metabolizma bozuklugu ı.m en açık gösterisi, kandaki şck ı ve özellikle glikoz d(i-zeyinin yiiks.•' nesidir.
Diyabet, I u hca iki klinik tablo olarak gö/.ükü ..
I. Tip-1 "i '. ilinç bağlı" diyabet.
50
l:,lı,ı, ,,. Trkmk
Insülin
Insülin reseptörûnün şematik görünüşü. Hücre zanna sokulmuş, büyük kısmı hücre içerisinde. küçük kısmı hücre dışansında, birbirinin eşi amino asitlerden yapılmış, bir çift beta-zinciri (siyah kamalar). Tümü hücre dısı. disulfid köprülerle hem beta-zincirie-rine ve hem de birbirlerine kenetlenmiş. birblrinin eşi alfa-zinciri çifti. Insulin. hücre içerisine girmeden, alfa-zincirine bağlanır; bağlantı sonucu. alfa-zincirinden beta-zınci-rine gelen akım. beta-zincirinin hücre içi kısmındaki tirozin amino asitlerinin (Tyr) fosfo-rilasyonuna yol açartar (Tyr-PO^). Böylelikle uyarılan reseptör. hücre içerisinde in-sülinin etkilerini başlatır.
Onccliklc 30 yaşından daha genç kimselcrde kcndisini gösterir. Bağı-şıklık sisccminin bo/.ulması sonucu, organizma kcndi pankreas beta-hiic-relcrinin tiimiinü yok cdcr vc orga-nizmada hiç insülin kalmaz. Bıı dıı-rumda, eğeı dışarıdan insülin vcril-me/.se, hasta birkac hafta vcya aydan fa/.la yuşayamaz; dcmek ki, hastanın yaşayabilmesi dışarıdan vcrilccck in-siilinc bağlıdır.
2. Tip-2 "insülinc bağlı olma-yan" diyabet. Öncelikle 40 yaşını gcçmiş kimselerde kendini göstcrir. Pankreas beta-hücreleri sayıca a/.al-mamışrır; fakat, hiicrclcrin insiilin yapma vc salgılama yctencği a/.al-mıştır. Buna ck olarak. hasraların co-ğunıın dokıılarında olagelen bir dii-zensi/.lik, o dokuların insiilindcn et-kilencbilmelcrini azalrmıştır. Bu ki-silcr, saghklı olmamalarına rağmen, yıllarca hcrhangi bir ö/.el bukım gör-mcdcn vc dışarıdan insiilin almadun yaşayabilirler; dcmek ki. hustunın yaşayabilmcsi dışarıdan verilecek in-siilinc huğlı değildir.
Yaş furkı gözetmeksizin araştınl-dığında. 1993 istutistiklerine görc. diinyu niifıısıınım %3,1'indc diyabet hastalığı vardır. 1958 istatistikleri, bu oranı %0,93 olarak gösteriyordıı. Gö-
rüldügü gibi, 1958 ilc 1993 urusındu gecen sürcde, diyubet hustalıgı oranı ÜÇ kat arııııiî bulunmakıadıı. Bu ar-tış. kısmcn hastanın hekime daha kolay erişcbilmcsi ve gelişmekte olan ülkelcrdc sağlık istatistiklcrınin daha düzcnli tııtıılmasındun ötiirii olabilir. Şüphcsiz ki, diyabet biiyük capta bir saglık sorıınııdıır ve bıı so-rıın azalacağınu büyümcktedir.
Diyabctli hastalar arasında. tip-1 diyabctlilcrin oranı asağı yııkarı %I0 olarak bcliıtilnıcktcdir. Bu dcmektir ki, yinc yaş gözetmeksizin hasaplan-dığında, diinyada yaşayan her bin ki-şinin iicündc insiilinc bağlı tip-1 di-yabct hastahgı vardır. Yeni tip-1 di-yabet olgııları her yıl bir milyon kisi-nin 100-160'ında görülmektedir; bu ycni olgularm biiyiik bir coğıınluğıı
Glikoz taşıyıcısının şe-
matik görünüşü.
Taşıyıcı, tek bir amino
asit zinciri şeklinde,
hücre membranına di-
kişle tııtturulmuş gibi, 12
kez girip çıkar. Zincirin
amino-terminüsü (NH2)
ve karboksi-terminüsû
(COOH) hücre içerisin-
dedir. CHO: Polipeptid
zincire bağlanmış bir
karbohidrat molekülû.
20 yaşından daha gcnç kinısclcrdc oluşmaktadır. Bıı istatistik, Tiirki-yc'nin 65 milyon niifustına ııygııla-nırsa, Tiirkiyc'de hcr yıl 10 bine yakın yeni tip-l diyabet olgıısıı bck-lcnir.
Tip-1 Insüline Bağlı Diyabetin Nedenleri
I lcr iki tiir diyabeı sağlık sorunu-ntın bir paryası olmasına rağmcn. bi-zim en son çahşmalarımı/.la ilgili ol-dıığıı için. tip-1 diyabetin ncdenlcri üzerinc cğilmek yerindc olacaktır.
Bağışıklık sistemi. organizmayı çevredcki /ararlı ctkilerden koru-makla göre\lidir. Bagısıklık sistemi, dışarıdan organizma içcrisine girme-yi başaran purçacıklar. başka bir de-yimle antijenler tarafından uyarılır. Ilk uyarılan bağışjkhk sistemi hiicrc-si, makrofajdır. Makrofuj, uhtijeni hiicrc İçeriıüne ulır, yupısını dcğiştirir vc hiicrc membranındaki sınıf-2 his-tokompatibilitc aııtijcni ilc (class-2 major histocompatibility antigcn: Ml IG) baglantıh biı sckilde. antijeni diğer bağışıklık hiicrclcrinc "tanı-tır". Bıı ııyarma sonııcıı, bagışıklık sistcmi hücrclcrinden B-lcnfositlcr. yubancı antijcne karsı, untijene bug-lanabilecek ö/.cl antikorlar yapıp sal-gılurlur (hıımoral ııyarım). l'yarılan T-lcnfositler ise. Iıiicre olarak doğrıı-dan dogrııya antijcne veya antijeni taşıyan yabancı hiicrcye bağlanırlar (hiicresel ııyarım); bıı bağlanma so-nucıı, yabancı antijen vcya antijcni taşıyan yabancı hıicrc (örnegin bir vi-riis), zararsız dıırııma getirilir veya yok edilir.
Bağışıklık sistcmi, \ iicııda gircn yabancı muddclcrlc uyarıhr ve onları u/.aklaştırır. Organiznıanın kcndi ba-ğışıklık sistcmindcn zarar görmcmc-
Hûcre dışt
Şului 1995
:»ı
si iein, bağışıklık sisteminin organiz-madaki antijcnlcr taral'ından ııyarıl-mamasi gcrekir. Nitckim, sağlıklı ko-şullarda, organiznıaya ozgiin antijen-ler (otoanujenl bağışıklık hüerelcrini uyarmazlar. Degişik koşullarda, bagı-sjklık sistemi ilc ornani/.manın kcndi antijenlcti arasındaki "barış aniaşma-sı" yiiriirliikten kalkar. Omeğin, or-ganiznıa içerisinc gircn yabancı bir parçacık (bclki dc bir viriis), organiz-ma dokularından birinin hücrclcrini zedeleyehilir vc normal koşııllarda hücrc icerisinde "gizli" kalmış bir antijenin organizma ieerisine yayıl-masına yol açar. Bagjsjklık sistcmi-nin öncedcn tanımlamadıgı bıı gizli kalmıj antijen, yanlışlıkla yabancı bir antijen olarak yorumlanır; B-Ientbsit-lcr otoantijcne karşı antikor yapar ve T-lenfosiıler ise otoantijenin geldigi dokıı hücrclcrine baglanıp. o hücre-lcri, kendi organizmasının hiicrelcri olduğuna bakmaksı/ın yok eder. Tablo. "otoimmiin" hastalıktır ve he-dcf dokıınıın tiiriinc uiirc. de.üişik bulgularla kcndini göstcrir.
Tip-I diyabette. bağışıklık hiicre-lcri, organizmanın kendi pankreas adaeıklarındaki beta-hücrclerini yok cder; sonııy olarak, organizmada in-siilin diizcyi hic kalmaz. Hastalık. asjrı dcrccedc kan şekcrinin ytiksef mesi ile tanımlanır. Böbrcklcr. karı şekerini düşürmek gayretiyle şekcri idrara siizcrlcr: böylcliklc idrar hacmi artar, bünye su kaybcdcr. Insiilin yoksımluğıında hiicrclerc glikoz j>i-remcz olıınca, hücrcler başka bir encrji kaynağı bıılmak amacıyla yag asitlerini metabolize etmeye başlar: keto-asitlerin diizeyi artar, asidoz kcndiııi gösterir ve cger dışarıdan in-siilin verilmez.se, hasta olüme siiriik-lcnir. Hastahk başjangıeında, bu has-taların %-SO'inin kanında, adacık hüc-rclcrindeki birtakım antijenlere (is-lct-cell antibodies; ICA) karşı anti-korlar ölçiilebilmcktedir. Pankreası mikroskopla i/leme fırsatı çıkan na-dir yeni tip-l vakalarda, adacıkların. bağışıklık sistcminc baglı hiicrcler tarafından istila edilmiş oldtığu gö-rülmtıştür. Bu başlangıç stiresinde, adacıklarda bcta-hücrclcri çok azal-mı^, fakat hcniiz tamamen yok olma-mı$rır. Birkaç ay içcrisinde beta-hüc-relerinin ttimü yok olıır: geriye yalnız insiilin vapamayan diğer tip aclacık
lıikreleri kalır. Beta-hticreleri ile bir-likte. adacıkları istila eden bağışıklık hücreleri de ortadan kalkar; kandaki adacık antikorları ölçüicmez düzey-lerc incr.
Tıp-I diyabette bağışıklık siste-mini uyaran adacık beta-hücre anti-jcnlerinin çogu bilinmektedir. Bıı antijcnleı arasında öneınüleri, gluta-mik asit dckarboksilaz (GAD-65), monosialogangliosid (MSG), karbok-sipeptidaz-ll (CPH) ve "heat-shock protcin 65" (Iısp65)'dir. Tip-1 diva-bctin ycni saptandıgı kisjlerin kanın-daki adacık antikorları arasında. bu antijenlere özel antikorlar dcğişik oranlarda bıılgulanmıştır. I.ahoratuv-at deneylerindc. tip-1 diyabctli has-talardan clde edilmiş lenfositlcrc, beta-hiicrc antijenleri tckcr tekcr ka-tıldıgında, lenlbsitlcrin uyarıldığı ve hızla çogaklıklan görülür. Dcmck ki, otıîimmiin bir hastahk olan tip-1 di-vabette. bu özel antijenler bagışıklık sisteminde hem humoral hem dc lıücresel uyarımı basjatma yetenegi-nc sahiptir ve beta-hiicrelerinin yok edilmesine yol acmaktadır.
Tip-1 diyabetin genetik kökcnli oldııgu bilinmektedir. "Ilp-l diyabet-li kisjlerin birinci dcrecede akrabala-rı (ana. baba, kardeş. çocuk) arasında görûlen tip-I diyabet oram. genel or:ınla karşılaştuıldıgıııda. 12 kat art-mıştır. Tip-1 diyabetli bir kişinin. di-yabetli olmayan homo/.igotik ikiz kardcşinin 40 yaşına varmadan tip-1
Kas dokusunda insülinin etkilerini gösteren şema. Insülin, kas hücresindeki reseptörlere bağlanınca (şemada göster-ilmiyor). glikoz trasporterleri (Glucose Transport Unit) hücre zanna erişir ve çalışır duruma girer. Glikoz molekülü taşıyıcı yardımı ile hücre içerisine girer. Hûcre içerisinde. glikoz. heksokinaz enzi-miyardımı ile fosforile olur (Gllkoz-6-P). Glikoz-6-fosfatın bir kısmı. glikojen sintaz enzimi yardımı ile glikojene çevirilir ve depolanır; başka bir kısmı, llk önce glikoliz ve sonra da Krebs döngüsündeki olaylaria metabolize olur ve enerji açığa çıkanr (oksitleme).
diyabete yakalanma olasılığı %50'dir. Tip-1 diyabetlilerin. diyabete yaka-lanmamış ikiz kardeşlerinin kanla-rında adacık antikorları tarandıgmda, antikorlar. diyabetin başlamasından 8 yıl öncesine kadar buhınabilmiştir. Demek ki. bagışjklık sistemi. hasta-hk bulgularının ortaya çıkmasından çok önce uyarılrnıştır ve kritik sayıda beta-hücrelcrinin yok edilmcsi yıllar sürmektedir. Tip-1 diyabetlilerin tli-yabetli olmayan birinci derecede ak-rabalarının kanları araştırıldıgında. bıı kişjlerin %3-4'iinde adacık anti-korları bıılıınabilmektedir. Bu adacık antikorlu kişiler uzun süre izlendi-ğindc, her yıl %10'ıııııın diyabetc ya-kalandığı saptanmıştır; bu oran. 10 yıl içerisinde %80'c crişmiştir.
§U ana kadar, kesin bir tip-1 diya-bet geni veya genleri bıılımamamış-tır. F.ldcki tck ipucu. tip-1 diyabete yakalanan kişilerdc ve g kişilerin ai-lelcrinde yapılan araştırmalarda. has-talığa yakalanma oranı ile sınıf-2 MHC bağışıklık sistcm antijcnlcti arasında kesin bır bağlantı bııhınma-sıdır. Özelliklc, DR3 ve DR4 olarak tanınan sınıf-2 MIIC antijcnlctin birliktc bıılıınmaları ilc tip-l diyabet arasında kuvvetli bir baglantı görü-lür. Ayrıca. DQ antijenin amino asit-lerindc bir değişiklik saptanmışiır. Eger, bu antijenin polipeptid bcta-zincitinin 57. amino asiti alanin. scrin veya valin ise, diyabete yakalanma oranı ytiksektir; eger amino asit as-partat ise. oran bir hayli azalır.
İnsüline Bağlı Tip-1 Diyabetin Önlenmesi
Organizmanın diger dokularıyla kargılaşonldığmda, adacık hücreleri-nin çok yavaş yenilendikleri görülür. Bu demektir ki, eğer adacık beta-hiicrclerinin bagışjklık sistemi tara-fından öldürülmesi onlcnebilse. btı sırada organizmanııı insiilin gercksi-nimini karşılayabilccck kadar beta-hiicresinin bulunmasi gerekir. Hasta-Iık bclirtilcrinin yeni ortaya çıktığı stirede, beta-hiicrclerinin çoğtınluğu yok cdilmiş olduğuna göre. Iıerhangi bir önleyiei giri-jimin etkili olması şansı. hastahk gözlenmeye başladık-tan sonra, oldnkça azdır. Belirtilcrin ortaya çıktıgı ilk günlcrde. bütün be-
52
llilijıı .. l'rknik
ta-hiicrclcri heniiz yok cdilmedigine göre, o crkcn sürcde yapılacak önlc-yici giıişim bclki dc bazı hastalarda l'aydalı olabilir. Ote yandan, cğcr has-tahğa yakalanma şansı yiiksck olan kişilcr, daha hastalanmadan tanımla-nabilirlcrsc. önlcyici girişimin kcsin-liklc ctkili olması bcklcncbilir. Or-negin, tip-1 diyabctli hastaların bi-rinci dcrccedc akrabalarının. özcllik-lc kardcşlcrinin ve çocuklarının, kan-larını tarayıp, adacık antikorları bulıı-nanlara önlcyici girişinıi uygulamak İyİ SOnUÇİai vcrcbilir. (,'ünkii bıı anti-korlar. bagısıklık sistcnıinin bcta-hücrelerini antijcn olarak tanıdıgınm ve bıı hiicrelcre karşı antikor üretıi-ginin göstergesidir.
Alcrji hastalıgı. ba^ışıkhk sistc-minin ccvreden organizmaya gircn bir yabancı parcacık tarafmdan, çok aşırı ülciide nyarılmasının sonucıı-dur. Aşırı ııyarım, korııyııcu ve yarar-h olmaktan çıkıp. organizmaya zarar-lı bir ılurıım >cklindc kcndini griste-rir. Alcrjinin tcdavisindc "hiposensi-tization" yani duyarhgm azaltılması girişimi cok zamaıı ctkili olmaktadır. Kgcr alcrjiyi korükleyen yabancı par-çacığın nc oldugıı biliniyorsa ve bu parçacıgın bir ekstraktı ha/.ırlanabi-lirsc, ckstrakt. gayet ııfak bir dozda başlanıp. gittikyc artan do/larda has-taya uygulanır. Zamanla, hıımoral ve hücrcscl asın ııyarım sakinleşirvc lıir hastalık olınaktan cıkar. Alcrji vc otoimmün hastalıklar arasındakı bcn/.crlik. bagtşıkhk sıstcminin aşırı ölciidc ııyarılmış olınasıdır. Kger alerjidc. bagışıklık sistemini ııyarmıs olan şabancı parcacıgın ııvgıın vc öl-cülil bir sckildc vcrilmesi ilc iyi so-nııclar cldc edilebiliyorsa, aşırı ııyan-ma yol acan antijenin nc oldııgıı bili-nen oıoimmiln hastahklarda da. bcn-zcri bir önlcşicı gırişirn bclki de gc-listirilebilir.
Bu diişüncclcrlc. son yıllarda. ntoıınmün tip-I diyabctte ctkili ola-bilccek önleyici bir girişimi gelistir-mck cabasındayrz. Klinıi/dc. insanda üiınilcn tip-l diyabctin heı bakım-dan çok benzeri olan, "ııonobese di-abctic: NOD" dcnilen bir t'are modc-li var. Bu fare modclindc, dogal Oİa-rak. dişilerin %70'İ \e erkcklerin 'v'_'5'inde diyabcı gelismektedir. In-sanlarda oldugıı gibi. diyabete yaka-lanan faıeleıin paııkrcas adacıklaıı.
Anlljen>sunucu huers
Yardımcı T'hûct»l»n
Bağışıklık sistemi hücreleri arasındaki uyarma olayının şematik görünüşû. Şe-manın üst kesiminde görûlen çizginin üstündeki alan. bir makrofaj hücresinin kesitidir (Antijen-sunucu hücrs). Makro-taı zarına bağlı olarak, bir sınıf-2 histo-kompatibilite molekûlû (HLA-DR) ile bağ-lantılı, makrofaj tarafından yapısı değişti-rilmiş bir Mycobacterium leprae antijeni gösteriliyor. Şemanın alt kesiminde gö-rülen çizglnin altındaki alan. yardımcı tü-rû bir T-lenfositin kesitidir. Makrofajın HLA-DR antijeni, Mycobacrerium'un an-tijeninı T-lenfosit reseptoruna "tanıştır-makta" (T-Cell Receptor). T-lenfositln CD4 ve CD3 antijenleri, bu olayın özel-liğini sağlamakta.
bagışıklık sistcmine baglı hücrclcr tarafından istila edilıniş durıımdadır. Insanda görülen tip-1 diyabctte be-lirlcncn adacık bcta-hiicrclcri anti-jcnlcri, NOD farc beta-hücrelcriııdc dc bulunmakta ve bagışıklık sistcıni-ni uyarnıaktadır. Ilk Jcncylerimiz-ılcıı birinde, bagısıklık sistemini uyarmak için, hcniiz diyabctc yaka-lanmamış farclcrc. başka farelcrden elde ettigimiz adacık ckstraktlarmı. immünolojik araşııımalarda bagısık-lık sistcmini ııyarnıak icin sıklıkla kııllanılmakta olan tam Frcıınd adjıı-vantı (c<ımplete l'reund's adjuvant: CFA) ilc karıştırarak vcrdik: diyabc-tin crkcn baslayacagını bekliyorduk. Ancak. bu farclcrdc diyabetin önlcn-digini vc diyabct oranının %2'nin al-tına düştügünil gördiik. Bu bcklcn-mcdik bulgımtın ncdcnlerini arastı-rırken. dikkatimizi. CFA'nın aktif maddesi olan. ısıtılarak iiklürülmüş, tübcrküloz yani vcrem hastahgına yol acaıı Myıulnııterııım baktcrisi vckti. l'lastıgımız noktada. adacık beta-hiicreleriıulc bulunan hcat-shock protein-65 (hsp65)'in. Myro-/'iııteriıım'un bol miktarıla yaptıgı bit protein oldugunu rigrcndik: hcr iki tip hsp65'in molckülcr karışımı
karşılaştırıldıgında. %97 bcnzcrlik görülmcktcdir. Bu bulguya dayana-rak. yiizlcrcc farcyi. diinyanın birvok iilkesinde. \crem hastalıgım iinle-mek için kullanılmakta olan Baâllüi Calmettr (luenıı (BCG) ilc tek bir dcfa asıladık. BCC aşısı, tiiberkillo-zım ctkcni olan Myeobaeteriıım tıı-
bereulosis't benzeyen, aneak hastalı-
ga yol açma giicii yok cdilmiş bir bakteri tiiriidiir. CFA \crilen farelcr-dc oldugu gibi, BCG ilc aşılanan fa-relerdc dc diyabet. kesin olatak iin-lcııdi. Fareler. normal bir süre bo-yııııca saglıklı yaşadılar. Bıı l'arelcrin pankrcaslarmı miktoskop altında iz-lcdigimizdc, adacıkları istila cdcn hücrclerin yok oklııklarını gördük. Daha sonra, ba^ka bir grııp NOD fa-rcyi, diyabctin ortaya cıkmasınm ikinci günii aşıladık. Dcgişik dcney-lcrdc bu farclcrin %\H ilâ %42'sinde diyabctin gerileyip, kan şekcrinin normalc diindiiğiinü vc yasam sürc-lerinin normal oldııgunıı gönlilk.
CFA vcva BCG scklinde NOD farclcrc \cıdigimiz M\en/>aeteri-ıım'un otoimmiin hastahgı dıırdura-bilmcsi ile bcta-hücrcleri \c M\ıo-l'aıteriıım'ih bulıman hsp65'in bcn-zerligi arasında bir iliski oldugıına kııvvetlc inanıyoruz. Bıı ctkiyi, alcr-jinin teda\isindc başarı ile kullaıııl-makta olan hiposcnsitizatıon yöntc-mine ben/.ctiyoııız. Bıı lıipotc/.iıı dogıu olııp olmatlıgmı arastırmakta-\ı/. Ilıı yandan da, diyabetli NOD farclcrdc başarı ilc uygulanan BCC aşılama yönteminin, tip-1 diyabetli insanlara uygulandıgında da bcnzcri bir iyilcsme olup olmayacağtnı üg-renmek icin klinik dcneylcrimiz sü-regelmektc. Önlcyici ılcneylcre gi-rişmck üzereyiz.
'l'ıp bilimi hızla ilcrlcmcktedir. Divabctin bazı sonınlaıının cö/iinı-lcnmcsi. yakın gclcccktc gcrçckleîjc-bilir. Ozellikle, tip-1 diyabctin önlc-ncbilmesinde ctkili olabilccck bir bagışıklık sistemi etkeninin gclisti-rilmcsi bir hayal olmaktan çıkmı^tır. I Icat-shock protein-65'e veya adacık beta-hiicıclcıınin biı baska antijcni-ne dayanan bir aşının gcliştirilmcsi. crisilccck bir hcdcftir, bıı hedcfc doğrtı ilcrlcmckte a/.imliyiz.
SümcıJicllıc/ l'ck /Vo/./;>. MıcHigai' OV*w_l(«' Tıp FaMHeaı
fıDm >""'
53
